Metabolismo dell’acido folico


L’acido folico o vitamina B9 è un micronutriente che non viene sintetizzato dall’organismo ma deve essere assunto con la dieta. Il fabbisogno quotidiano in condizioni normali è di circa 0,2 mg. Negli ultimi decenni, l’acido folico è stato riconosciuto come essenziale nella prevenzione delle malformazioni neonatali, durante la gravidanza, quindi, il fabbisogno di folati si raddoppia a 0,4 mg perché il feto utilizza le riserve materne. L’acido folico inoltre contribuisce a prevenire altre situazioni di rischio alla salute. La sua presenza alle corrette concentrazioni abbassa i livelli dell’aminoacido omocisteina, associato al rischio di malattie cardiovascolari e infarti e recentemente è stato inoltre osservato il suo ruolo in patologie psichiatriche come depressione e schizofrenia. E’ molto importante per la sintesi del DNA e per il metabolismo degli aminoacidi, inoltre è essenziale nei periodi in cui si ha un’intensa divisione cellulare (periodo pre-natale, nei bambini) e per la formazione dei globuli rossi.  L’acido folico apporta benefici al livello cardiovascolare, alle funzioni endoteliali, all’elasticità dei vasi sanguigni, alla pressione del sangue; inoltre partecipa alla formazione endogena della tetrabiopterina, un co-fattore essenziale per la sintesi del monossido di azoto endoteliare (eNOS), il quale a sua volta è coinvolto nella vasodilatazione e nella trasmissione degli impulsi nervosi. Infine l’acido folico risulta un forte antiossidante. Alterazioni del gene MTHFR possono influire pesantemente sul metabolismo dell’acido folico. Questo test è di fondamentale importanza per le donne in età fertile che, se presentano la variante in studio, devono assumere con particolare attenzione la vitamina nel periodo peri-concezionale. Nel caso il test genetico risulti positivo si ha l’indicazione per integrare l’acido folico dall’esterno. La RDA (Recommended Daily Allowance, la dose giornaliera consigliata) è di circa 400 microgrammi, anche se i più recenti studi consigliano un’assunzione di 1 mg al giorno. Se preso da solo, l’acido folico viene assorbito al 100% (da qui l’efficacia dei prodotti d’integrazione alimentare); la percentuale scende all’85% se preso con gli alimenti e al 50% se assunto come folati dai cibi. Anche se assunto in eccesso, non ha effetti collaterali.

La metilen-tetraidrofolato reduttasi (MTHFR) è un enzima coinvolto nella trasformazione del 5-10 metilen-tetraidrofolato (THF) in 5 metil-THF, la più abbondante forma circolante di acido folico, che serve come donatore di metili per la rimetilazione della omocisteina a metionina, reazione (catalizzata dalla metionina sintasi) per cui è necessaria la vitamina B12. L’omocisteina è un vero e proprio crocevia metabolico. In particolare, il metabolismo della omocisteina lega il ciclo della metionina a quello dell’acido folico (in cui interviene come cofattore la vitamina B2 riboflavina) ed inoltre l’Hcy può essere metabolizzata attraverso un’altra via (transulfurazione) in cui interviene l’enzima cistationina beta sintasi, che richiede come cofattore la vitamina B6 (piridossal fosfato). Molti fattori genetici e acquisiti possono indurre iperomocisteinemia, ad es:
– dieta (ridotto apporto di folati e vitamina B12)
– abitudini di vita (fumo, alcol, etc)
– malattie (disfunzioni di fegato e reni, AR, psoriasi, disordini endocrini, malattie intestinali)
– farmaci (levodopa, antiepilettici – AV, CBZ, fenitoina – , farmaci ipocolesterolemizzanti)
– polimorfismi dei geni codificanti enzimi o proteine coinvolte nel metabolismo della omocisteina

Nel 1991 è stata scoperta una variante termolabile dell’enzima MTHFR, la variante genetica C677T, che correlava positivamente con le patologie coronariche arteriose. Tale variante differiva dalla forma enzimatica normale per una sostituzione di una Alanina con una Valina nella sua catena amminoacidica e ciò corrispondeva sulla sequenza genica ad una transizione da Citosina a Timina in posizione 677. A questa mutazione è associata una ridotta attività enzimatica (riduzione di circa il 50% dell’attività dell’enzima MTHFR), elevati livelli di omocisteina nel siero o nel plasma (iperomocisteinemia), particolarmente nei soggetti il cui apporto dietetico di folati non è ottimale, e una diminuzione dei livelli circolanti di folati. Questo fenomeno è stato identificato come fattore di rischio per lo sviluppo di:
-Trombosi arteriosa
-Malattie coronariche
-Difetti nel tubo neurale
-Aborti spontanei
La mutazione C677T è comune nella popolazione in generale, con una frequenza variabile nelle diverse popolazioni. Tale variante comporta livelli elevati nel sangue di omocisteina. La frequenza genica della mutazione in Europa è del 3-3,7% che comporta una condizione di eterozigosi in circa il 42-46% della popolazione e di omozigosi pari al 12-13%. In Italia, la prevalenza della condizione di omozigosi può arrivare al 20%, soprattutto nelle regioni meridionali.

LO SCREENING DELL’MTHFR NEL PANNELLO DNA E DIETA
La presenza del polimorfismo C677T (Ala223Val) del gene MTHFR riduce l’attività dell’enzima di circa il 50%. Lo screening genetico permette di evidenziare questa carenza dell’attività enzimatica, la quale è associata in maniera ormai inequivocabile ad un importante difetto metabolico. Livelli non adeguati di Acido folico plasmatico non si traducono solo in fattore di rischio in età fertile ma incidono profondamente sulla percentuale di rischio di patologie cardiovascolari. Il danno e il rischio vascolare da iperomocisteinemia sono graduali e continui e non esiste una soglia discriminante il rischio dal non-rischio . E’ stato calcolato che un incremento di 5 μmoli/l di omocisteina causa un aumento di rischio di arteriopatie periferiche 7 volte superiore al normale e di 2,6 volte del normale rischio di trombosi venosa agli arti, soprattutto in persone giovani sotto i 40 anni e in soggetti di sesso femminile. Questo importante screening genetico risulta particolarmente efficace, in termini di prevenzione, in soggetti colpiti malattie cardiovascolari premature e/o ipertensione, in casi di familiarità per cardiopatie ed in soggetti diabetici. E’ stato infine recentemente dimostrato che il polimorfismo C677T può influenzare direttamente la composizione corporea in termini di percentuale di tessuto adiposo. Questo apre una nuovissima strada per affrontare problematiche importanti quali l’obesità e la sindrome metabolica. La “terapia preventiva nutrizionale” costituisce senza dubbio il primo intervento da operare su soggetti che esprimano il polimorfismo descritto, anche in eterozigosi. E’ opportuno tenere presente che si dovranno introdurre alimenti ricchi di Acido Folico secondo le tabelle di integrazione delle linee guida tenendo conto che In un regime alimentare normale, che preveda il consumo giornaliero di cereali, pasta, legumi è sufficiente introdurre almeno 300 µg di Acido folico con porzioni di verdure distribuite nei pasti principali. In soggetti che esprimono il polimorfismo la dose raccomandata è di 400 µg di Acido folico/die tenendo conto che l’alcool ed il fumo ne ostacolano l’assorbimento e ne aumentano l’escrezione.

LO SCREENING DELL’MTHFR NEL PANNELLO DNA E SPORT
In atleti in diverse discipline è stata osservata una carenza di acido folico, dovuta sia ad una errata alimentazione che all’espressione scorretta del polimorfismo dell’MTHFR . Questa carenza può influenzare negativamente la prestazione dell’atleta, in particolare ridurre il rendimento sportivo e ostacolare i processi di riparazione del tessuto muscolare, oltre ad esporre maggiormente l’atleta al rischio di malattie cardiovascolari ed infarti. Infatti è stato visto che l’attività fisica regolare e di bassa intensità abbassa i livelli di omocisteina nel sangue, mentre un’attività fisica di alta intensità ne provoca un aumento. Uno studio molto interessante ha dimostrato che un’integrazione di acido folico in donne maratonete con amenorrea da “flow –mediated dilation (FMD)” stabilizza il peso, migliora la vasodilatazione e aumenta notevolmente i livelli di acido folico nel sangue, riducendo così i rischi cardiovascolari ai quali sono soggette. Si può così affermare che l’acido folico è un importante fattore di protezione per i rischi cardiovascolari, ai quali sono soggetti gli atleti a causa dell’esercizio fisico intenso e prolungato che porta a processi infiammatori e all’aumento dello stress ossidativo.

LO SCREENING DELL’MTHFR NEL PANNELLO DNA E ANTI-INVECCHIAMENTO
L’aumento dei livelli di Omocisteina nel plasma rappresenta uno dei fattori di rischio per numerose patologie correlate con l’invecchiamento. Livelli elevati di Omocisteina nel sangue (l’iperomocisteinemia), risultato di una stretta relazione tra abitudini dietetiche e fattori genetici predisponenti, si associano, infatti a tutta una serie di patologie correlate con l’invecchiamento come patologie cardiovascolari, trombosi venose, declino cognitivo e morbo di Alzheimer, osteoporosi e altre malattie che insorgono con l’avanzare dell’età. Il ruolo chiave che i livelli di Omocisteina esercitano sull’invecchiamento è supportato da numerosi studi sperimentali. Studi condotti su ratti, per esempio, hanno permesso di dimostrare che una dieta povera di metionina e priva di cisteina era in grado di indurre un notevole aumento (circa il 40%) della durata della vita. In questi animali tutta l’Omocisteina prodotta era convertita immediatamente, attraverso remetilazione e transulfurazione, in metionina e cisteina, mantenendo, in questo modo, livelli sierici di Omocisteina molto bassi. La bassa concentrazione di questo amminoacido ha come conseguenza una riduzione degli affetti tossici di questa molecola con un conseguente aumento della durata della vita. Purtroppo non esiste un singolo meccanismo attraverso cui l’Omocisteina esercita i suoi effetti tossici sull’organismo. I principali effetti descritti essere espletati a livello molecolare dell’Omocisteina responsabili dei suoi effetti tossici sono:

  • Induzione di danno alle proteine
  • Alterazione del metabolismo proteico
  • Effetti sulla sintesi delle Heat Shock Proteins (HSPs), proteine da shock termico che sono una classe di proteine sintetizzate quando le cellule sono esposte alle alte temperature oppure ad alte condizioni di stress.
  • Induzione del danno ossidativo
  • Attivazione delle MMPs – proteasi che giocano un ruolo chiave in tutta una serie di processi biologici e la loro attivazione aspecifica è correlata con l’attivazione di processi d’invecchiamento.

LO SCREENING DELL’MTHFR NEL PANNELLO DNA E PSICHE
L’acido folico è un componente fondamentale della catena biochimica che porta alla sintesi della serotonina. Esiste una relazione di tipo triangolare tra espressione del polimorfismo C677T del gene MTHFR, livelli di acido folico e depressione: minori sono i livelli di acido folico maggiore è il rischio di depressione. Anche un lieve aumento di acido folico comporta una significativa riduzione della probabilità di insorgenza della patologia depressiva, si  osserva infatti  che può essere utile fornire un supplemento di questo importante micronutriente, oltre alla dieta, per aumentare in maniera significativa la sintesi di serotonina.

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Alimenti ricchi di acido folico