Polimorfismi analizzati in Dna e Psiche


POLIMORFISMO DEL GENE LHPP
L’LHPP è uno dei pochi polimorfismi validati tramite studi GWAS per la sua stretta correlazione con le sindromi depressive. Il lavoro, pubblicato nel 2015 sulla prestigiosa rivista “Nature”, ha aperto la strada alla sua utilizzazione come punto di partenza per screening più ampi.  Il polimorfismo del gene LHPP  interagisce in maniera molto stretta con l’asse dei recettori per la serotonina e per questo rappresenta uno dei fattori maggiormente coinvolti nella predisposizione genetica verso questa patologia. Il polimorfismo rs11245316 presente su questo gene altera sensibilmente la funzionalità di questo enzima coinvolto in molteplici processi.

A livello molecolare l’LHPP è coinvolto nella captazione degli ioni magnesio, nell’omo-dimerizzazione delle proteine, nella biosintesi delle purine ed ha attività fosfatasica. I processi biologici nei quali interviene sono vari steps metabolici che coinvolgono ioni fosfato ed in modo particolare i processi di defosforilazione delle proteine. Particolarmente espressa nelle cellule del tessuto nervoso (sistema nervoso centrale) è comunque presente in maniera ubiquitaria ed è stata evidenziata in 3 diverse isoforme. Lo studio pubblicato sulla rivista “Nature” ha dimostrato che l’espressione di uno SNP presente in una delle regioni introniche si associa in maniera significativa con il disturbo depressivo maggiore ed è stato inoltre messo in luce che si ha un’azione sinergica tra l’espressione del polimorfismo intronico del gene LHPP e l’allele 1019G presente sul gene HTR1A, recettore della serotonina.

PRINCIPALI VOCI BIBLIOGRAFICHE

  1. Evidence for HTR1A and LHPP as interacting genetic risk factors in major depression. Neff, CD et al. Molecular psychiatry 2009
  1. Sparse whole-genome sequencing identifies two loci for major depressive disorder. Converge Consortium. Nature 2015
  1. Genome-wide linkage on chromosome 10q26 for a dimensional scale of major depression.. Knowles, EE et al. Journal of affective disorders 2016

POLIMORFISMO DEL GENE BDNF
Il BDNF è un membro della famiglia dei fattori di crescita neurotrofici che promuove la sopravvivenza, la differenziazione e il mantenimento dei neuroni del sistema nervoso periferico e centrale. Un singolo polimorfismo nel gene del BDNF, determinato dalla sostituzione di una guanina con una adenina in posizione 196 della sequenza nucleotidica, causa una sostituzione da valina a metionina nel pre-dominio e risulta associato a disordini neuropsichiatrici come la malattia di Alzheimer, la malattia di Parkinson, la depressione e la schizofrenia. Molteplici evidenze suggeriscono che il BDNF svolge un ruolo fondamentale nella patofisiologia del disturbo depressivo maggiore, una comune e cronica patologia che colpisce il 10% -20% della popolazione. Inizialmente il precursore del BDNF (pre-BDNF) viene sintetizzato a livello del reticolo endoplasmatico e in seguito convertito in BDNF attivo da proteasi extracellulari. Sia la forma inattiva che quella “matura” svolgono diverse funzioni fisiologiche.

La proteina prodotta dal gene BDNF è coinvolta nella sopravvivenza, sviluppo e funzionalità dei neuroni del sistema nervoso centrale e periferico. Il suo corretto funzionamento garantisce un’azione “anti depressiva” mentre il polimorfismo Val66Met si associa sia a disordini neuropsichiatrici che alla depressione ma anche ad una ridotta risposta ai farmaci antidepressivi. Una concentrazione ematica adeguata di BDNF, facilmente dosabile tramite test ELISA, ha una naturale azione antidepressiva ed agisce in maniera sinergica con adeguati livelli di serotonina.

Da quanto emerge in letteratura si può senza dubbio affermare che:

–           Il polimorfismo Val66Met è associato a depressione e ansia

–           Il polimorfismo Val66Met è fortemente espresso nei pazienti con disturbo bipolare

–           La correlazione tra polimorfismo Val66Met del BDNF e depressione è un dato incontrovertibile viste le numerosissime pubblicazioni in merito

Gli atti del Convegno SECLARM di Ginevra nel 2014 (allegato) riportano un interessante lavoro (D. Dello Buono et al.) in cui gli autori dimostrano come il BDNF tenda a ridursi con l’età e come bassi valori plasmatici si associno a episodi di depressione. Nello stesso lavoro si osserva che l’integrazione di questi pazienti con taurina e fosfatidilserina comporta un significativo miglioramento delle condizioni cliniche.

PRINCIPALI VOCI BIBLIOGRAFICHE

  1. Coronary artery disease and depression: Possible role of brain-derived neurotrophic factor and serotonin transporter gene polymorphisms. Colonna A. et al. Bollettino della Società Medico Chirurgica di Pavia, 2013
  1. Genomic and Epigenomic Insights into Nutrition and Brain Disorders. MJ Dauncey. Nutrients 2013
  1. Understanding depression: Linking brain-derived neurotrophic factor, transglutaminase 2 and serotonin. Hashimoto K. Expert Rev. N. 2013
  1. BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor) and brain plasticity. Dello Buono D. et al. Presented at SECLARM 2014

POLIMORFISMO DEL GENE APOE
L’apolipoproteina E (APO E) è un importante trasportatore di colesterolo a livello cerebrale, sede nella quale svolge anche la funzione di riparare eventuali lesioni. A livello del sistema nervoso centrale APOE si esprime prevalentemente a livello degli astrociti ed ha funzione di carrier per molecole di colesterolo  attraverso specifici recettori. E’ inoltre responsabile della rimozione dell’amiloide, più generalmente del trasporto dei lipidi, del metabolismo del glucosio e di fenomeni di neuro-infiammazione. I soggetti che esprimono un determinato polimorfismo (Arg176Cys) hanno una maggiore predisposizione all’insorgenza della malattia di Alzheimer con una sua più rapida progressione e un maggiore rischio di soffrire di depressione soprattutto nella seconda parte della vita. Una correzione di questo polimorfismo può rallentare l’insorgenza e/o la progressione di queste patologie così invalidanti. Deficit cognitivi insorgono per la concomitante azione di più componenti genetiche che agiscono in sinergia con l’ambiente. Il gene APOE è oggi identificato come uno dei fattori genetici più importanti tanto che si assume ormai che la presenza del polimorfismo Arg176Cys si associ ad un aumento di rischio che va dal 20% fino al 50% rispetto alla popolazione di controllo. Il polimorfismo risulta positivo sia in eterozigosi (rischio aumentato di circa 3 volte rispetto alla media) che in omozigosi con un aumento del rischio che può essere fino a 10 volte superiore a quello della media di popolazione. Il polimorfismo si associa a iper-lipidemia e ipercolesterolemia le quali a loro volta possono portare ad aterosclerosi e malattia coronarica..

Sebbene quindi l’espressione del polimorfismo Arg176Cys non implichi necessariamente lo sviluppo della patologia sicuramente ne aumenta la probabilità di insorgenza e la sua progressione con l’avanzare dell’età andando ad agire direttamente sulle funzioni cognitive e sulla memoria. Lo screening di questo polimorfismo può consentire di individuare precocemente le persone a maggior rischio permettendo un’azione mirata e preventiva. In alcuni lavori si osserva che questa determinazione, associata ad altri screening come il dosaggio di specifici bio-marcatori o indagini strumentali potrebbe addirittura assumere carattere diagnostico e predittivo degli esiti di eventuali terapie. I futuri progressi della genomica e dell’epigenomica continueranno a fornire nuove informazioni sui meccanismi che stanno alla base della regolazione nutrizionale dell’espressione genica a livello cerebrale e che coinvolgono direttamente diversi polimorfismi tar cui lo snp Arg176Cys del gene APOE.

PRINCIPALI VOCI BIBLIOGRAFICHE

  1. Blood-based biomarkers for Alzheimer’s Disease: Plasma Aβ40 and Aβ42, and Genetic Variants. Mayeux R. et al. Neurobiol Aging. 2011
  1. Apolipoprotein E and Alzheimer disease: risk, mechanisms, and therapy. Chia-Chen Liu et al. Nat Rev Neurol. 2013
  1. Genomic and Epigenomic Insights into Nutrition and Brain Disorders. Margaret Joy Dauncey. Nutrients 2013

POLIMORFISMO DEL GENE SLC6A4
Il gene SLC6A4 è localizzato sul cromosoma 17q11.1-q12, si estende per 31 kb, è composto da 14 esoni e codifica per una proteina di 3630 aa. Il sistema della serotonina svolge un ruolo centrale nell’azione dei farmaci antidepressivi ed ogni polimorfismo  che ne alteri in qualche modo l’integrità può influenzare non solo la risposta al trattamento farmacologico ma anche aumentare la suscettibilità a episodi depressivi, all’Alzheimer o a disturbi post-traumatici. Questo gene codifica una proteina di membrana il cui ruolo è quello di trasportare la serotonina all’interno degli spazi sinaptici e di “riciclare” le molecole di serotonina in maniera sodio-dipendente. Il trasportatore quindi è in grado di modulare l’utilizzo della serotonina a livello sinaptico tramite segnali a feedback positivo e/o negativo in base alle esigenze biochimiche dell’intero sistema. Per la sua funzione di carrier è assimilata alla famiglia dei neurotrasmettitori. Polimorfismi che alterino la sequenza ripetuta della regione promoter influenzano in maniera molto stretta la sua funzionalità tanto da compromettere l’assorbimento della serotonina, amplificare comportamenti aggressivi in pazienti affetti da Alzheimer e/o episodi depressivi e diminuire la capacità di risposta in pazienti che si trovino a dover affrontare traumi emotivi.

Il corretto trasporto della serotonina ed il corretto funzionamento dei suoi recettori sono fattori chiave nella prevenzione e/o terapia delle patologie depressive. Il gene per il trasportatore della serotonina SLC6A4 è coinvolto direttamente nella risposta alla farmacoterapia così come le varie componenti recettoriale. Un buon funzionamento dell’asse trasportatore-recettori della serotonina è indispensabile quale fattore preventivo e per una adeguata risposta alle bio-molecole utilizzate nella terapia alternativa per le sindromi depressive. Il trasportatore della serotonina (SLC6A4) è inoltre strettamente correlato ai polimorfismi espressi dai recettori della serotonina stessa, in particolare HTR1A e HTR2A, anche in termini di risposta ai trattamenti farmacologici. Diversi studi clinici hanno recentemente dimostrato che alterazioni del metabolismo della serotonina si associano a molti altri fenomeni tra cui aumento di incidenza di episodi di alcolismo e fobia per il sociale ma risulta anche un fattore prognostico per l’ipertensione. Il trasportatore della serotonina è in effetti presente anche a livello delle piastrine e svolge azione vasocostrittrice. E’ interessante notare che aumentando il livello di serotonina nel Sistema Nervoso Centrale si garantisce un miglior funzionamento del suo trasportatore la cui azione risulta in parte compromessa se presente il polimorfismo. Una delle bio-molecole più interessanti in questo senso è la Rhodiola, un potente sedativo e anti-ansia naturale.

PRINCIPALI VOCI BIBLIOGRAFICHE

  1. Thermostabilization of the Human Serotonin Transporter in an Antidepressant-Bound Conformation. Green E.M. et al. PlosOne 2015
  1. Serotonin Transporter Gene (SLC6A4) Polymorphism in Patients with Irritable Bowel Syndrome and Healthy Controls. Kumar S. et al. J Gastrointestin Liver Dis. 2012
  1. Polymorphisms in the SLC6A4 and HTR2A genes influence treatment outcome following antidepressant therapy. MJV Wilkie et al. The Pharmacogenomics Journal 2009

POLIMORFISMO DEL GENE TPH2
La triptofano-idrossilasi (TPH) è l’enzima che agisce sulla biosintesi della serotonina (5-HT) convertendo l’aminoacido triptofano in 5-idrossitriptofano, che a sua volta viene decarbossilato a 5-HT ad opera di uno specifico enzima. Nell’uomo esistono due isoforme di TPH: l’isoforma TPH1, la cui espressione si evidenzia nella ghiandola pineale, nel SN periferico e nel SNC embrionale, e l’isoforma TPH2, localizzata esclusivamente nel SNC dell’adulto, in particolare a livello dei nuclei del rafe mediano e dorsale. Poiché la forma TPH2 svolge un ruolo chiave nella biosintesi della serotonina a livello del SNC, tutte le varianti del gene TPH2 comportano una diversa risposta soggettiva verso l’assunzione degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), comunemente utilizzati nel trattamento farmacologico della depressione maggiore e un aumento della suscettibilità verso i disturbi bipolari. I polimorfismi presenti a livello di questo gene hanno anche un effetto diretto nell’amplificare la suscettibilità verso le sindromi depressive, e quindi le singole manifestazioni a queste associate, ma svolgono anche un importante ruolo nel disturbo affettivo bipolare. L’espressione di polimorfismi presenti a questo livello possono essere “corretti” attraverso bio-molecole che siano in grado di aumentare il titolo del precursore, così facendo l’enzima potrà avere maggiore efficienza avendo aa disposizione una maggiore concentrazione di substrato. Tra gli alimenti in grado di integrare significative quantità di triptofano sono da considerare le uova, i formaggi freschi, le carni bianche ma anche alcuni semi oleosi, la frutta a guscio, banane e ananas.

PRINCIPALI VOCI BIBLIOGRAFICHE

  1. TPH2 Gene Polymorphisms and Major Depression – A Meta-Analysis. Gao J. Et al. PlosOne 2012
  1. Methylation of the tryptophan hydroxylase‑2 gene is associated with mRNA expression in patients with major depression with suicide attempts. Zhang Y et al. Mol Med Rep 2015
  1. Genetic variability in tryptophan hydroxylase 2 gene in alcohol dependence and alcohol-related psychopathological symptoms. Plemenitaš A. et al. Neurosci Lett. 2015

POLIMORFISMI DEI GENI HTR (Recettori per la Serotonina)
Esistono sette tipi di recettori per la serotonina, (5-HT1-7), tutti accoppiati a proteine G eccetto il 5-HTR3 che ha le caratteristiche di un canale ionico. Tutti sono composti da una sola catena amminoacidica (circa 700 aa) che attraversa la membrana cellulare, una parte terminale è extracellulare mentre l’altra risulta intracellulare. I recettori 5-HT1 sono localizzati sia a livello del SNC che nei vasi sanguigni e generalmente la loro azione è quella di inibire l’adenilato ciclasi a livello pre-sinaptico. Hanno un ruolo molto importante nell’insorgenza dell’emicrania. Tra i vari sottotipi l’HT1A è in grado di regolare molteplici parametri tra cui: l’appetito, la pressione sanguigna, le funzioni cardiovascolari e la frequenza cardiaca ma anche lo stato d’animo, l’ansia e l’aggressività. I recettori del gruppo 5-HT2 hanno anch’essi localizzazione sia centrale che periferica (vasi sanguigni e piastrine) e sono i diretti responsabili di effetti sulla muscolatura liscia. A livello periferico l’attivazione recettoriale comporta aumento dell’aggregazione piastrinica con conseguente liberazione di serotonina seguita da vasocostrizione. La loro azione regola quindi sia la vasocostrizione che la termoregolazione ma anche gli stati ansiosi, la cognizione, la percezione e di nuovo lo stato d’animo. Polimorfismi presenti a questo livello sono in grado di alterare, in maniera non fisiologica, tutte le condizioni sopra descritte compromettendo il corretto funzionamento dell’asse serotonina-recettori.

PRINCIPALI VOCI BIBLIOGRAFICHE

  1. Polymorphisms in the SLC6A4 and HTR2A genes influence treatment outcome following antidepressant therapy. MJV Wilkie et al. The Pharmacogenomics Journal 2009
  1. Glucocorticoid Receptors, Brain-Derived Neurotrophic Factor, Serotonin and Dopamine Neurotransmission are Associated with Interferon-Induced Depression. Udina M. et al. Int J Neuropsychopharmacol. 2016
  1. Additive genetic risk from five serotonin system polymorphisms interacts with interpersonal stress to predict depression. Vrshek-Schallhorn S. et al. J Abnorm Psychol. 2015

Statistiche su LHPP


  • Negativo
  • Positivo

Statistiche su BDNF


  • Negativo
  • Positivo

Statistiche su APOE


  • Negativo
  • Positivo

Statistiche su SLC6A4


  • Negativo
  • Positivo

Statistiche su TPH2


  • Negativo
  • Positivo

Statistiche su HTR


  • Negativo
  • Positivo