Metabolismo della vitamina D


La vitamina D regola il bilancio di calcio dell’organismo. Il calcio è il minerale predominante a livello osseo. La forma endogena della vitamina D viene sintetizzata dall’organismo per azione della luce solare, nel caso la sintesi risulti insufficiente, la vitamina può essere assunta attraverso alcuni alimenti come latte, uova, formaggio, burro. La funzione della vitamina D è di stimolare l’assorbimento a livello intestinale del calcio e del fosforo , favorendo la mineralizzazione della matrice ossea. La combinazione di alcune forme di espressione del proprio DNA, in relazione al metabolismo della Vitamina D, si può associare a una perdita di BMD (body mass density) annua, ad una predisposizione ad un basso livello di massa ossea, ad un ridotto assorbimento di calcio a livello intestinale e ad una scarsa mineralizzazione ossea. Tutto questo può alterare la capacità individuale di assimilare ed utilizzare la vitamina D contenuta negli alimenti, influenzando i processi biologici da essa controllati. In questi casi è possibile ripristinare il corretto equilibrio metabolico modificando il proprio regime alimentare bilanciando le carenze indotte dalla propria costituzione genetica. Questo test risulta particolarmente indicato negli adolescenti, in cui ancora non è completato lo sviluppo osseo, e in donne che si avviano alla menopausa, per prevenire o limitare le condizioni di osteoporosi.

Con il termine Vitamina D si intende un gruppo di cinque pro-ormoni liposolubili classificabili come: D1 (Ergocalciferolo e lumisterolo), D2 (Ergocalciferolo), D3 (Colecalfiferolo), D4 (Diidroergocalciferolo) e D5 (Sitocalciferolo). Le due forme più importanti per la vita sono:

  • lʼergocalciferolo detto anche Vitamina D2, che ha come precursore biologico lʼergosterolo, il quale viene trasformato in ergocalciferolo per azione della radiazione ultravioletta;
  • il colecalciferolo, detto anche Vitamina D3, derivante dal colesterolo tramite un processo di sintesi che avviene negli organismi animali.

La Vitamina D prodotta dallʼesposizione solare è la forma inattiva, quindi deve essere successivamente idrossilata e trasformata nella sua forma attiva, la quale potrà esplicare i propri effetti biologici. Tale idrossilazione può avvenire nel fegato (in posizione 25) o nel rene (in posizione 1) per azione del citocromo P420. Il processo di attivazione a 1,25-diidrossi-vitamina D3 avviene attraverso il legame del precursore inattivo con il recettore nucleare (VDR) che controlla direttamente sequenze bersaglio del DNA coinvolte nella sintesi di proteine calcio-trasportatrici. Il dominio del VDR deputato al legame con il precursore della Vitamina D inattiva può vedere espressi diversi polimorfismi a singolo nucleotide, tra i quali tre hanno un’azione particolarmente rilevante sulla funzionalità del recettore stesso:

Polimorfismo FokI: consiste in una sostituzione nucleotidica T/C nell’esone 2 nella regione 5’ a livello del codone di inizio della traduzione del segnale.

Polimorfismo BsmI: localizzato nell’introne 8 del gene e consiste in una variazione nucleotidica A/G. Questo polimorfismo è associato ad variazione della stabilità del trascritto proteico.

Polimorfismo TaqI: localizzato nell’esone 9 del gene VDR, a livello del codone 352, e consiste in una sostituzione nucleotidica T/C.

Un cattivo funzionamento del VDR, dovuto alla presenza dei polimorfismi sopra descritti, può comportare una importante forma di ipovitaminosi che non si ripercuote esclusivamente sull’asse calcio-fosforo ma può produrre diversi effetti fenotipici ormai ampiamente descritti in letteratura. Tra questi i più significativi sono:  Osteopenia (fratture),  Ipotonia (cadute), Alterata funzione immunitaria (          rischio di autoimmunità, infezioni acute), Aumento del rischio cardiovascolare e di insorgenza di T2D. In presenza di questi polimorfismi anche l’azione della luce solare e quindi della fotosintesi della Vitamina D appare ridotta in efficacia. Il gene del VDR è stato ampiamente oggetto di studi nel tentativo di spiegare i meccanismi coinvolti nella ereditarietà della massa ossea e di individuare i soggetti predisposti ad una maggiore perdita di tessuto. Tali conoscenze, infatti , potrebbero avere utili implicazioni in termini di profilassi dell’osteoporosi e di trattamento dei pazienti che presentano un aumentato turnover osseo e rischio di frattura (immobilizzazione, malattie croniche, menopausa, trapianto). I principali polimorfismi individuabili nel VDR sono quattro: la maggior parte di essi è collocata in regioni del gene non codificanti (introni) e di per se non modificano la struttura aminoacidica del recettore, ma possono interferire con la trascrizione delle regioni codificanti (esoni) o con la stabilità dell’ mRNA. Gli enzimi di restrizione impiegati sono stati: BSM I, APO I, Taq I e FOK I; il primo sito polimorfico descritto è stato quello riconosciuto da BSM I, collocato tra l’esone VIH e la regione non codificante 3’: l’enzima taglia l’allele b ma non l’allele B. Nel 1992 Morrison et al. osservarono una correlazione tra il genotipo BB del gene per il VDR ed elevati livelli di osteocalcina in un gruppi di soggetti sani, maschi e femmine, non vincolati da legami di parentela, fatto più significativo in donne in post-menopausa (Morrison NA. et al., 1992). Nel 1994 lo stesso Morrison ed i suoi collaboratori indagarono la distribuzione dei due alleli del gene VDR in gemelli monozigoti (MZ) e dizigoti (DZ): i MZ risultavano avere una maggiore concordanza per la massa minerale ossea rispetto ai soggetti con alleli diversi (è utile ricordare che i MZ condividono tutti i geni mentre i DZ solo il 50%). Da questo studio emerse che il VDR poteva rendere conto fino al 75% del totale effetto genetico sulla massa ossea in individui sani, che il genotipo era significativamente correlato alla BMD ed, in particolare, che l’allele B era associato ad una minore BMD e b a valori più elevati di BMD sia tra i gemelli sia nella popolazione generale. I soggetti BB, quindi, risultarono sfavoriti in termini di BMD e tale genotipo poteva rappresentate un fattore prognostico negativo per i cambiamenti individuali della BMD nell’arco della vita. Questi risultati furono confermati da studi condotti in Giappone su un campione di donne sane (Yamagata Z. et al., 1994) ed in Inghilterra (Spector TD. et al., 1995). Una serie di lavori successivi basati su studi di linkage in gemelli (linkage è la presenza di ereditarietà associata tra polimorfismi e fenotipo massa ossea) e di associazione in popolazioni più o meno ampie, nei quali si valutava la prevalenza degli alleli del gene in questione tra soggetti non familiari e correlazione tra frequenze genotipiche e fenotipo massa ossea, sono giunti a conclusioni opposte sulla relazione tra polimorfismo VDR e la BMD (Peacock M. et al., 1995). Le cause vanno ricercate nei criteri di selezione non uniformi, nella bassa numerosità delle casistiche, nella diversa distribuzione delle frequenze genotipiche nella razza caucasica ed in quella asiatica, in fattori di ordine metodologico e nella possibile influenza di altri fattori endogeni ed esogeni, come l’età, l’esercizio fisico, la menopausa, l’assunzione di calcio e la presenza di malattie ossee di tipo degenerativo. In particolare, per quanto riguarda l’età, Riggs BL. et al. (1995) hanno osservato un’associazione più stretta tra effetto genetico e BMD nelle giovani donne rispetto a quelle più anziane; tale dato è stato confermato da una metanalisi condotta da Cooper GS. et al. nel 1996 con il risultato che il polimorfismo VDR 3’ presenta un modesto effetto sulla massa ossea che tende a ridursi con l’avanzare degli anni. Il fatto che la massa minerale ossea sia condizionata dal rapporto tra fattori genetici ed ambientali appare sempre più chiaro dallo studio di Krall EA. et al. (1995) che ha esaminato l’influenza dell’introduzione di calcio e degli anni trascorsi dall’inizio della menopausa sulla relazione tra alleli VDR e perdita di massa ossea; i dati indicavano un tasso di perdita più elevato nelle donne in menopausa BB rispetto a quelle bb quando la dose di calcio assunta era bassa. Anche Ferrari SL. et al. (1998) mostrarono che l’introduzione di calcio ed genotipo Bb erano significativamente correlati alla riduzione della massa ossea a livello della colonna lombare nell’anziano. Inoltre, in quanto malattia poligenica, l’osteoporosi riconosce il contributo di tanti geni, tra cui il VDR, ognuno dei quali esercita un effetto modesto singolarmente e interagendo con gli altri. Tra gli altri polimorfismi del VDR è stato descritto T/t riconosciuto dall’enzima Taq I nell’esone 9 che è strettamente associato a BSM I per quanto riguarda gli alleli t e B; un altre sito di restrizione è quello per l’enzima Apa I nell’introne 7 tra BSM I e Taq I, i suoi alleli sono A/a; infine, una mutazione a carico del primo codone d’inizio traduzione del VDR nell’esone 2 rappresenta il bersaglio dell’enzima Fok 1: la presenza della sequenza mutata comporta l’inizio della traduzione in secondo codone a valle e ne risulta un recettore più corto; se la mutazione non c’è l’enzima non taglia e viene sintetizzata una proteina più lunga a partire dal primo codone. Il polimorfismo è caratterizzato dagli alleli FM , dei quali f corrisponde al recettore più grande, mentre F e quelle più piccole. Il genotipo ff è stato associato ad una BMD della colonna lombare più bassa rispetto a FF in una popolazione di donne messice- americane-caucasiche in menopausa ( Gross C. et al., l996).

LO SCREENING DEL VDR NEL PANNELLO DNA E DIETA
Lo screening genetico dei polimorfismi sopra descritti permette di mettere in evidenza la predisposizione ad un alterato metabolismo della Vitamina D, che si traduce in una importante cascata di eventi che possono agire sul benessere generale a vario livello. E’ ormai chiaro che la Vitamina D interviene a vari livelli e la sua azione non può più essere considerata esclusivamente quella del mantenimento dell’omeostasi del calcio. Recenti pubblicazioni hanno dimostrato come la carenza del metabolita attivo di questa vitamina si traduca in un aumento di rischio per l’insorgenza di condizioni patologiche quali l’obesità, la sindrome metabolica, le cardiopatie ed il diabete tipo 2. Una volta evidenziata la predisposizione verso un alterato metabolismo della vitamina D si potrà attuare una corretta compensazione sia attraverso una alimentazione mirata sia attraverso una adeguata integrazione. La “terapia preventiva nutrizionale” costituisce senza dubbio il primo intervento da operare su soggetti che esprimano i polimorfismi descritti. E’ opportuno tenere presente che si dovranno introdurre alimenti ricchi di Vitamina D secondo le tabelle di integrazione delle linee guida tenendo conto che il livello ematico sufficiente, da un punto di vista funzionale, della forma attiva si aggira, nell’età adulta, intorno ai 20 ng/ml. Si dovrà inoltre aumentare il tempo di esposizione alla luce solare tenendo che l’azione fotosintetica è comunque condizionata da vari parametri, sia soggettivi che oggettivi, tra i quali: la  pigmentazione cutanea, la massa corporea, la latitudine e la stagione, il tasso di inquinamento atmosferico, la quantità di superficie cutanea esposta, l’abbigliamento e l’impiego di schermi solari. Di particolare importanza appare in questi casi una adeguata integrazione che affianchi il regime alimentare controllato. In presenza dei polimorfismi positivi del gene VDR è inoltre consigliato l’utilizzo dei seguenti integratori: Vitamina D (25 µg/die), Calcio (900 mg/die)

LO SCREENING DEL VDR NEL PANNELLO DNA E SPORT
Recentemente sono stati svolti studi su atleti di diverse categorie, proprio per dimostrare l’importanza della vitamina D negli sportivi. Innanzitutto è stato evidenziata una differenza dei livelli di tale micronutriente tra atleti indoor (basket, calcio a 5, ginnastica artistica) e quelli outdoor (bagnini, calciatori): i primi hanno livelli di vitamina D inferiori rispetto ai secondi, proprio perché si espongono meno alla luce del sole. Inoltre sono stati analizzati atleti soggetti a frequenti infortuni e si è osservato che i loro livelli di vitamina D erano sotto i livelli minimi, a conferma di quanto detto fino ad ora. Importantissimo anche l’aspetto etnico, infatti oggi le squadre sportive hanno a che fare con atleti di razze diverse, quindi abitudini alimentari e genetica differente; un esempio è la presenza di livelli molto bassi negli Africani e Sud Americani, rispetto agli Europei, dovuto alla colorazione della pelle. A questo proposito è stato osservato che un’integrazione di vitamina D porta a miglioramenti della condizione fisica su diversi aspetti:

  • Minor rischio di fratture
  • Migliora la forza muscolare, la velocità e la capacità di salto
  • Diminuzione del rischio di infortuni del 20%
  • Aumento del diametro delle fibre muscolari di tipo II (quelle bianche, associate alla velocità)
  • Riduzione dello stato infiammatorio

LO SCREENING DEL VDR NEL PANNELLO DNA E ANTI-INVECCHIAMENTO
La Vitamina D svolge un ruolo chiave nel differenziamento delle cellule della pelle. I cheratinociti presenti nell’epidermide, non solo producono Vitamina D, ma possiedono anche il “macchinario enzimatico” per metabolizzarla nel suo metabolita attivo, 1,25-diidrossicolecalciferolo. Queste cellule inoltre esprimono il recettore per la Vitamina D (VDR), permettendo alla cellula di rispondere al 1,25-diidrossicolecalciferolo prodotto. Il VDR regola due processi centrali nella pelle cioè il differenziamento epidermico e il ricambio delle cellule del follicolo pilifero. Il calcio, insieme al 1,25-diidrossicolecalciferolo, sono importanti co-regolatori di tale processo. Diversi studi hanno dimostrato che l’1,25-diidrossicolecalciferolo stimola il differenziamento e inibisce la proliferazione dei cheratinociti svolgendo in questo modo una funzione citoprotettiva. Nella regolazione del differenziamento VDR controlla due vie fondamentali che regolano l’equilibrio tra proliferazione/differenziamento. L’espressione di polimorfismi che portano a una perdita, anche parziale, di funzione di VDR queste vie vengono sovra-espresse e questo predispone maggiormente allo sviluppo di patologie della pelle associate all’iperproliferazione. Quindi i polimorfismi nel recettore della Vitamina D, quali FokI, BmsI, TaqI e ApaI, si associano a un rischio maggiore di alterazioni dei meccanismi di proliferazione di questo tessuto.

LO SCREENING DEL VDR NEL PANNELLO DNA E PSICHE
Tra i molteplici ruoli svolti dalla Vitamina D c’è anche quello di essere un regolatore chiave nella sintesi di serotonina, azione svolta tramite l’intervento del gene TPH2 che in sua presenza viene attivato. L’attivazione del gene TPH2 fa si che il triptofano venga convertito in serotonina a livello cerebrale. Da questo si comprende come una corretta concentrazione di Vitamina D sia indispensabile per la corretta produzione di serotonina e quindi per la prevenzione e bio-terapia della patologia depressiva. In letteratura sono da tempo presenti diversi studi in cui bassi livelli ematici di Vitamina D si associano in maniera significativa ad alterazioni del tono dell’umore, aumento dei sintomi tipici delle patologie depressive  e ad aumentata suscettibilità a deficit cognitivi nella terza età. Diversi polimorfismi espressi sul recettore della vitamina D (VDR) concorrono a tutte queste condizioni. Tra questi i più importanti e oggetto di screening nel nostro pannello sono: Fok I, Bsm I, Taq I, Apa I ed il Cdx2. Una volta incrociate le varie positività riscontrate, è opportuno aumentare i livelli plasmativi di tale vitamina liposolubile in modo da compensare il deficit dovuto alla condizione genetica di base.

Bibliografia:
Cooper GS., Umbach DM.: Are vitamin D receptor polymorphisms associated with bone mineral density? A meta-analysis. 1996 J Bone Miner Res 11:1841-9.
Ferrari SL., Rizzoli R., Slosman DO., Bonjour JP.: Do dietary calcium and age explain the controversy surrounding the relationship between bone mineral density and vitamin D receptor gene polymorphisms?; WHO Collaborating Center for Osteoporosis and Bone Diseases. 1998 J Bone Miner Res 13:363-70.
Gennari L., Becherini L., Masi L., Mansani R., Gonnelli S., Cepollaro C., Martini S., Montagnani A., Lentini G., Becorpi A.M., Brandi M.L.: Vitamin D and estrogen receptor allelic variants in Italian postmenopausal women: evidence of multiple gene contribution to bone mineral density. 1998 J Clin Endocrinol Metab
83:939-44.
Gross C., Eccleshall TR., Mallory PJ., Villa ML., Marcus R., Felman D.: The presence of a polymorphism at the translation initiation site of the vitamin D receptor gene is associated with low bone mineral density in postmenopausal Mexican-American women. 1996 J Bone Miner Res 11:1850-5.

Statistiche sulle nostre analisi


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Fonti alimentari di vitamina D